استنتاج شبکه های تنظیمات ژنی از روی داده های سری زمانی Microarray به وسیله شبکه های بیزین دینامیک

استاد راهنما:

دکتر منصور ذوالقدری جهرمی

برای رعایت حریم خصوصی نام نگارنده پایان نامه درج نمی گردد

تکه هایی از متن پایان نامه به عنوان نمونه :

(ممکن می باشد هنگام انتقال از فایل اصلی به داخل سایت بعضی متون به هم بریزد یا بعضی نمادها و اشکال درج نشود اما در فایل دانلودی همه چیز مرتب و کامل می باشد)

چکیده:

شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی مجموعه ای از ارتباطات ژن-ژن هستند که ارتباط علت و معلولی را در فعالیت های ژنی ایجاد می کنند. دانش ما در مورد این شبکه ها تأثیر بسیار موثری در شناخت فرآیندهای زیستی اعمال می کند و می تواند باعث کشف روش های جدید برای درمان بیماری های پیچیده و تولید داروهای اثر گذار گردد.

روش های زیادی برای تشخیص شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی پیشنهاد شده می باشد. در این بین، شبکه های بیزین دینامیک مزایای ویژه ای دارا می باشند که باعث شده تا توجه زیادی را به خود جلب کنند.

با وجود تحقیقات انجام شده در این زمینه، مهندسی معکوس شبکه های تنظیم کننده ژن به وسیله شبکه های بیزین دینامیک به هیچ عنوان امری بدیهی نیست. غالباً تعداد نمونه های موجود برای آموزش مدل از تعداد مجهولات مسئله بسیار کمتر می باشد. همچنین اندازه پیچیدگی زیاد این مدل ها و دقت آنها از مهم ترین نواقص آن ها می باشند.

یکی از عمده ترین روش هایی که برای بالا بردن دقت شبکه های استنتاج شده به کار گرفته می گردد بهره گیری از دانش اولیه در مورد شبکه های تنظیم کننده ژنی می باشد. یکی از منابع عمده این دانش اولیه اطلاعات ما در مورد ساختار کلی شبکه های تنظیم کننده ژنی می باشد. تحقیقات انجام شده نشان می دهند که تعداد یال های موجود در این شبکه ها کم می باشد. همچنین شواهد بسیاری بدست آمده اند که نشان می دهند توزیع درجه خروجی در شبکه های تنظیم ژنی از قانون توانی پیروی می کنند. در واقع این شبکه ها در درجه خروجی scale-free هستند.

علیرغم این شواهد، روش های یادگیری شبکه های بیزین دینامیک این گونه شبکه ها را شبکه هایی با ساختار تصادفی در نظر می گیرند و یا تنها پیچیدگی شبکه را کنترل می کنند.

در این پژوهش روشی برای یاد گیری شبکه های بیزین دینامیک ارائه می گردد که به گونه مشخص بر این فرض شکل گرفته که شبکه واقعی ساختاری scale-free در توزیع درجه خروجی دارد. روش ارائه شده پیچیدگی زمانی چند جمله ای دارد و می تواند برای استنتاج شبکه هایی با تعداد گره های زیاد مورد بهره گیری قرار گیرد.

آزمایش هایی که برای مقایسه توانایی الگوریتم ارائه شده با متدهای قبلی یادگیری شبکه انجام شده اند نشان می دهند که الگوریتم ارائه شده، زمانی که برای استنتاج شبکه هایی بهره گیری می گردد که scale-free هستند، قادر می باشد کیفیت شبکه استنتاج شده را به خصوص زمانی که داده های آموزشی ناکافی هستند به صورت قابل توجهی افزایش دهد.

فصل اول

1- مقدمه
دانلود متن کامل در سایت sabzfile.com
در هر سلول یک ارگانیزم زنده، هر لحظه، هزاران ژن با هم در ارتباط هستند تا فرآیندهای پیچیده زیستی را انجام پذیر سازند. شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی[1] مجموعه ای از قسمت های DNA در سلول می باشد که به گونه غیر مستقیم (به وسیله RNA یا پروتئین های تولیدی) با یکدیگر و مواد دیگر درون سلول ارتباط دارند و بدین طریق سرعت رونویسی[2] از روی ژن ها را برای تشکیل mRNA کنترل می کنند. هر مولکول mRNA یک پروتئین خاص با کارایی خاصی را تولید می کند. بعضی از پروتئین ها فقط برای فعال یا غیر فعال کردن ژن ها بهره گیری می شوند. این گونه پروتئین ها فاکتورهای رونویسی[3] نامیده می شوند و اصلی ترین تأثیر را در شبکه تنظیم ژنی اعمال می کنند. به اظهار دیگر شبکه تنظیم کننده ژنتیکی مجموعه ای از ارتباطات ژن-ژن می باشد که ارتباط علت و معلولی را در فعالیت های ژنی ایجاد می کند. دانش ما در مورد این شبکه ها تأثیر بسیار موثری در شناخت فرآیندهای زیستی اعمال می کند و می تواند باعث کشف روش های جدید برای درمان بیماری های پیچیده و تولید داروهای اثر گذار گردد. از این رو تشخیص و مهندسی معکوس شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی به یکی از مهم ترین زمینه های تحقیقاتی تبدیل شده می باشد [1].

عموماً برای تشکیل شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی از داده های Microarray بهره گیری می کنند. Microarray یک تکنولوژی می باشد که قابلیت اندازه گیری هم زمان اندازه اظهار[4] mRNA مربوط به هزاران ژن را به وجودآورده می باشد و می تواند اطلاعات مربوط به ارتباط ژن ها را در سطح ژنوم در اختیار ما قرار دهد [2]. اما راه حل ساده ای برای تشخیص شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی از روی داده های Microarray وجود ندارد. در بیشتر موردها تعداد مجهولات مسئله بسیار زیاد می باشد. این در حالی می باشد که تعداد کمی داده در اختیار داریم. همچنین در بسیاری از موردها اندازه خطا در اندازه گیری های موجود بالاست و یا با مشکل عدم وجود اندازه گیری برای بعضی از متغیرها مواجه هستیم.

داده های Microarray را می توان به دو نوع ایستا[5] و سری زمانی[6] تقسیم نمود. حالت اول تصویری می باشد از اظهار ژن ها در یک لحظه و شرایطی خاص. در حالت دوم اظهار ژن ها در یک فرآیند درون سلولی در طول زمان اندازه گیری می گردد. این سری های زمانی منعکس کننده فرآیندهای دینامیک درون سلولی هستند. اکثر روش های اولیه ای که برای واکاوی داده های سری زمانی Microarray بهره گیری می شدند در واقع روش هایی بودند که برای داده های ایستا طراحی شده بودند. در چند سال اخیر روش هایی برای کار با داده های سری زمانی به گونه خاص مطرح شده اند که قادرند علاوه بر حل مشکلاتی که مخصوص داده های سری زمانی هستند، از ویژگی های منحصر به فرد این گونه داده ها نیز بهره گیری کنند. با این حال کار کردن با داده های سری زمانی نیازمند ظرافت و دقت بیشتری نسبت به داده های ایستا می باشد و اقدام مهندسی معکوس شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی در این موردها مشکل تر می باشد.

روش های زیادی برای تشخیص شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی پیشنهاد شده اند که مهمترین آن ها عبارتند از: شبکه های بولین [3]، شبکه های بولین تصادفی [4]، معادلات دیفرانسیل [5] و شبکه های بیزین[7] [6]. در این بین، شبکه های بیزین که قادرند ارتباط علت و معلولی بین متغیر ها را بر اساس روابط احتمالاتی اظهار کنند توجه زیادی را به خود معطوف کرده اند. به علت نویزی بودن داده های Microarray، بهره گیری از مدل های احتمالاتی به اندازه زیادی می تواند کارایی مدل را افزایش دهد. علیرغم موفقیت نسبی شبکه های بیزین، عدم امکان وجود حلقه[8] در این شبکه ها کارایی آنها را در بسیاری از موردها محدود می کند زیرا در شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی واقعی حلقه های بازخورد[9] متداول هستند. از این رو زمانی که با داده های سری زمانی مواجه هستیم شبکه های بیزین دینامیک به گزینه ای مناسب برای مدل کردن تبدیل می گردد [7،8،9]. شبکه های بیزین دینامیک فرم عمومی تری از شبکه های بیزین هستند که می توانند داده های با تاخیرهای زمانی را مدل کنند.

شبکه های بیزین دینامیک مزایای ویژه ای دارا می باشند که باعث شده تا این مدل توجه زیادی را به خود جلب کند. اول اینکه در این نوع مدل قادر هستیم تا روابط علت و معلولی بین متغیر ها را مستقیماً نشان داده و از اطلاعات موجود در این مورد بهره گیری کنیم. دومین امتیاز این مدل ماهیت تصادفی آن می باشد. فرآیند های مربوط به تنظیمات ژنی فرآیند های تصادفی هستند و حتی اگر خود این فرآیندها ذاتاً قطعی باشند، اندازه زیاد خطا در اندازه گیری های انجام شده باعث می شوند تا فرآیند ها از دید ما تصادفی باشند. سومین موردی که باعث برتری این مدل می گردد قابلیت این شبکه ها برای دنبال کردن تغییر متغیرها در طول زمان می باشد.

علیرغم این ویژگی ها مهندسی معکوس شبکه های تنظیم ژن از روی داده های سری زمانی به وسیله شبکه های بیزین دینامیک به هیچ عنوان امری بدیهی نیست. غالباً تعداد نمونه های موجود برای آموزش مدل از تعداد مجهولات مسئله بسیار کمتر می باشد [10]. همچنین در مقادیر اندازه گیری شده خطای زیادی هست و در مورد هایی برای بعضی از متغیرها اندازه گیری صورت نگرفته می باشد. در حال حاضر در اکثر موردها در آزمایش هایی با تعداد کمی ژن یا داده های شبیه سازی شده به کار گرفته شده اند. اندازه پیچیدگی زیاد این مدل ها و همچنین کمی دقت آنها از مهم ترین نواقص آن ها می باشند. برای بدست آوردن مدل هایی برای کار با داده های حجم بالا و افزایش کارایی مدل های تولید شده به تحقیقات بیشتری در این زمینه نیاز می باشد.

یکی از عمده ترین روش هایی که برای بالا بردن دقت شبکه های استنتاج شده و جبران کمبود داده های آموزشی طی فرآیند یادگیری شبکه به کار گرفته می گردد بهره گیری از دانش اولیه در مورد شبکه های تنظیم کننده ژنی می باشد [11]. یکی از منابع عمده این دانش اولیه اطلاعاتی می باشد که در مورد ساختار کلی شبکه های تنظیم کننده ژن بدست آمده می باشد. تحقیقات انجام شده نشان می دهند که این شبکه ها از نظر ارتباطی خلوت[10] هستند. به اظهار دیگر تعداد یال های موجود در این شبکه ها کم می باشد. همچنین شواهد بسیاری بدست آمده اند که نشان می دهند توزیع درجه خروجی در شبکه های تنظیم ژنی از قانون توانی[11] پیروی می کنند [12،13]. در واقع این شبکه ها در درجه خروجی scale-free هستند. این در حالی می باشد که درجه ورودی در آن ها از توزیع پواسن با میانگین کم پیروی می کند [14،15،16].

به زبان زیستی، در شبکه های تنظیم کننده ژنی اظهار هر ژن توسط تعداد کمی ژن دیگر تنظیم می گردد و همچنین اکثر ژن ها بر روی تعداد کمی ژن دیگر اثر تنظیم کنندگی دارند. اما، تعداد محدودی از ژن ها وجود دارند که بر روی اظهار تعداد زیادی از ژن های دیگر اثر دارند. این ژن ها که عمده ترین تأثیر را در شبکه های تنظیم کننده ژنی بر عهده دارند hub نامیده می شوند.

با وجود اینکه شواهد بسیاری در تایید ساختار scale-free شبکه های تنظیم کننده ژنی بدست آمده می باشد، تمامی روش های یادگیری شبکه های بیزین دینامیک این گونه شبکه ها را شبکه هایی با ساختار تصادفی در نظر می گیرند و یا تنها پیچیدگی شبکه را کنترل می کنند.

در این پژوهش روشی برای یاد گیری شبکه های بیزین دینامیک ارائه می گردد که به گونه مشخص بر این فرض شکل گرفته که شبکه واقعی ساختاری scale-free در توزیع درجه خروجی دارد. روش ارائه شده پیچیدگی زمانی چند جمله ای دارد و می تواند برای یادگیری شبکه هایی با تعداد گره های زیاد مورد بهره گیری قرار گیرد.

برای مقایسه توانایی الگوریتم ارائه شده با متدهای قبلی یادگیری شبکه از آزمایش های شبیه سازی متعددی بهره گیری شده می باشد. نتایج این آزمایش ها نشان می دهند که الگوریتم ارائه شده، زمانی که برای یادگیری شبکه هایی بهره گیری می گردد که scale-free هستند، قادر می باشد کیفیت شبکه استنتاج شده را به صورت قابل توجهی افزایش دهد. هر چه اندازه داده های آموزشی کمتر باشد، تفاوت کیفیت شبکه استنتاج شده به وسیله الگوریتم ارائه شده با شبکه های استنتاج شده به وسیله الگوریتم های قبلی بیشتر می گردد. همچنین زمانی که از این الگوریتم برای یاد گیری شبکه های با ساختار تصادفی بهره گیری می گردد، الگوریتم ارائه شده قادر می باشد تا شبکه هایی را بازیابی کند که از لحاظ مطابقت با شبکه واقعی معادل شبکه های استنتاج شده به وسیله روش های قبلی می باشد.

1-1- ضرورت انجـام طرح

شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی تأثیر مهم و عمده ای را در تمام فرآیندهای حیاتی مانند تفکیک سلولی، متابولیسم، چرخه سلولی و هدایت سیگنال اعمال می کنند. با فهمیدن دینامیک این گونه شبکه ها، قادر خواهیم بود تا به اندازه زیادی مکانیزم بیماری هایی را که از به هم خوردن نظم این فرآیندهای سلولی به وجودمی آیند دریابیم. همچنین پیش بینی دقیق رفتار شبکه های تنظیم کننده ژنتیکی سرعت انجام پروژه های بیوتکنولوژیکی را افزایش می بخشد. زیرا این گونه پیش بینی ها قطعاً از آزمایش های واقعی در محیط آزمایشگاه سریع تر و ارزان تر هستند.

2-1- نگاه کلی به فصل های رساله

در فصل دوم از این رساله، آغاز تعریف دقیق تری از شبکه های تنظیم کننده ژنی و تأثیر آن ها در فرآیندهای سلولی ارائه می گردد. سپس، روش های موجود برای استنتاج شبکه های تنظیمات ژنی معرفی خواهند گردید و ویژگی های هر یک مطالعه می شوند.

در فصل سوم، تئوری های مربوط به شبکه های بیزین دینامیک و گراف های scale-free مرور می شوند. در ادامه این بخش، الگوریتم پیشنهادی برای یادگیری شبکه های بیزین دینامیک با ساختار scale-free ارائه می گردد.

در فصل چهارم، آزمایش های انجام شده و نتایج بدست آمده از آن ها گزارش داده می شوند. در این بخش، توانایی الگوریتم پیشنهادی برای استنتاج کردن شبکه هایی با ساختار scale-free و یا با ساختار تصادفی با الگوریتم های موجود برای یادگیری شبکه مقایسه می گردد.

در پایان، اختصار ای از دست آوردهایی پژوهش ارائه می گردد.

[1] Gene regulatory networks

[2] Transcription

[3] Transcription factor

[4] Expression level

[5] Static

[6] Time-Series

[7] Bayesian networks
جستجو در سایت :   


[8] Cycle

[9] Feedback loops

[10] Sparse connectivity

[11] Power-law

تعداد صفحه : 92

قیمت : 14700 تومان

این مطلب رو هم توصیه می کنم بخونین:   پایان نامه ارشد رشته کامپیوتر : بازیابی پکت های مفقوده شده در سیستم انتقال صدا

بلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد

و در ضمن فایل خریداری شده به ایمیل شما ارسال می گردد.

پشتیبانی سایت :       

****         serderehi@gmail.com